肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的病因病理學(xué)研究進(jìn)展

在皮膚的愈合過(guò)程中，產(chǎn)生的瘢痕組織會(huì)高出皮膚表面，引起紅、腫、熱、痛及活動(dòng)受限，甚者可導(dǎo)致嚴(yán)重的功能性問(wèn)題或影響容貌，即所謂的瘢痕組織過(guò)度增生，包括肥厚性瘢痕和瘢痕瘤［1］ 。本文對(duì)肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的病因病理研究進(jìn)行綜述。 　　1 病因?qū)W研究 　　過(guò)度增生的瘢痕組織性質(zhì)與癌樣腫瘤相似，稱之為角化癌（Cancroid），后來(lái)又更名為cheloid。此詞來(lái)源于希臘語(yǔ)chele，意為螃蟹的爪子［2］ 。上世紀(jì)70年代Mancini和Peacock對(duì)過(guò)度增生的瘢痕組織進(jìn)行經(jīng)典性的界定:如果瘢痕組織增生超過(guò)皮膚高度并且局限于原發(fā)損傷范圍，稱之為肥厚性瘢痕;如果瘢痕組織增生超過(guò)皮膚高度并且不局限于原發(fā)損傷范圍，稱之為瘢痕瘤［3-4］ 。肥厚性瘢痕常有部分自發(fā)性分離的過(guò)程且常與瘢痕攣縮有關(guān)，手術(shù)切除后一般不再?gòu)?fù)發(fā)，而瘢痕瘤易復(fù)發(fā)。肥厚性瘢痕通常于創(chuàng)傷后的4周內(nèi)出現(xiàn)，而瘢痕瘤則出現(xiàn)于創(chuàng)傷后3個(gè)月甚至創(chuàng)后數(shù)年［1，5］ 。1990年Muir等提出還存在著第三種類型?中間型，即具有瘢痕瘤的某些特征，但位于原發(fā)性傷口附近，手術(shù)切除后無(wú)復(fù)發(fā)趨勢(shì)［6］ 。肥厚性瘢痕的發(fā)生率在外傷后約為39%～68%，燒傷后約為33%～91%［7］ 。 　　目前認(rèn)為瘢痕瘤的發(fā)生可能與常染色體退行性變以及顯性傳代有關(guān)。相關(guān)因素包括A型血型、人類白細(xì)胞抗原-B14，-B21，-BW16，-BR5，-DPW3等［1，8］ 。此外，瘢痕瘤的形成可能與機(jī)體免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，例如與血清IgE水平有正相關(guān)關(guān)系。有觀點(diǎn)認(rèn)為性激素可能為相關(guān)因素［8］ 。例如瘢痕好發(fā)于青春期，孕期加重，但在更年期后的發(fā)生率則減低。 　　2 病理學(xué)研究 　　肥厚性瘢痕的治療相對(duì)瘢痕瘤較為容易，兩者形態(tài)學(xué)以及免疫組化方面的差異也支持兩者發(fā)生機(jī)制不同的觀點(diǎn)。目前傾向于把這兩種瘢痕類型區(qū)分開來(lái)，并將發(fā)病過(guò)程分為:止血期，炎性浸潤(rùn)期，肉芽組織期，重塑期等［1，7-8］ 。 　　2.1 止血與瘢痕異常增生 　　損傷后血小板即刻聚集并激活補(bǔ)體反應(yīng)，形成血小板血栓，完成初期止血。在凝血酶的作用下，血漿中可溶性纖維素原轉(zhuǎn)變?yōu)榉�(wěn)定的纖維素，形成纖維素栓，完成二期上血。隨后，成纖維細(xì)胞啟動(dòng)纖維素栓降解過(guò)程，此種成纖維細(xì)胞的纖溶酶原激活因子的活性高而纖溶酶原激活物抑制因子的活性低，最終激活纖溶酶，促使纖維素降解。反之，瘢痕瘤中的成纖維細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制因子的活性高，導(dǎo)致纖溶酶活性降低，不利于降解纖維素。TGF-β（transfoming growth factor-β）可下調(diào)纖溶酶激活物以及上調(diào)纖溶酶原激活物抑制因子的活性，因此纖維素降解還可通過(guò)TGF-1完成。血小板還可產(chǎn)生纖溶酶。炎性細(xì)胞則激活肉芽組織形成。由此可見(jiàn)，血小板功能紊亂或許與瘢痕增生有關(guān)［9］ 。 　　2.2 炎性細(xì)胞與瘢痕異常增生 　　中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在清除傷口壞死組織的同時(shí)釋放一些生長(zhǎng)因子，如嚴(yán)重?fù)p傷如燒傷和感染性創(chuàng)傷能使炎性期延長(zhǎng)，使這些因子如PDGF（platelet-derived growth factor），TGF-β，IGF-1（insulin-like growth factor-1）增加，導(dǎo)致肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的形成。巨噬細(xì)胞在炎性期到肉芽期的轉(zhuǎn)換過(guò)程中起重要作用，其可能通過(guò)釋放一些細(xì)胞因子啟動(dòng)肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的形成。成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不斷可產(chǎn)生IL-1和IL-2，它們不但與誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的粘附和遷移有關(guān)，還可能與細(xì)胞外基質(zhì)酶的釋放，協(xié)同誘導(dǎo)膠原酶活性。因此，傷口IL-1水平降低可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)聚集以及瘢痕的形成。肥厚性瘢痕肥大細(xì)胞數(shù)量也明顯增多，肥大細(xì)胞在IgE的刺激下，可分泌組織胺，肝磷脂，血清酶，酸性水解酶，糜蛋白酶以及其它一些生長(zhǎng)因子，這些因子大多數(shù)參與皮膚基質(zhì)的形成［10］ 。 　　2.3 肉芽組織形成 　　止血和炎性浸潤(rùn)期后，在生長(zhǎng)因子刺激下，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移到傷處形成富含血管的肉芽狀組織。同時(shí)，角化細(xì)胞從傷口邊緣向內(nèi)生直至覆蓋傷口，形成一個(gè)新的上皮層［1，7］ 。肥厚性瘢痕和瘢痕瘤新生血管形成較多，向裸露的傷口生長(zhǎng)使傷口閉塞，膠原沉積增多，并且在新生血管的側(cè)支富集，形成不同形狀的大小的膠原小節(jié)。這或許可解釋過(guò)度增生瘢痕體積增大的原因。在瘢痕成熟過(guò)程中，微血管不斷被降解吸收，這與膠原小結(jié)的形成和增大關(guān)系密切。血栓轉(zhuǎn)化為肉芽組織的過(guò)程中，需要基質(zhì)的降解與合成之間的精確平衡，從而使傷口達(dá)到最佳愈合效果。膠原酶以及肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同作用引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解。成纖維細(xì)胞合成膠原、蛋白多糖等形成細(xì)胞外基質(zhì)［11］ 。降解過(guò)程受阻或基質(zhì)生成過(guò)多均可引起肥厚性瘢痕和瘢痕瘤［1］ 。 　　2.4 瘢痕的重塑 　　早期血管外基質(zhì)沉積后，通過(guò)細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞成熟，重塑其膠原框架和蛋白多糖網(wǎng)以達(dá)到瘢痕組織的最終強(qiáng)度。①透明質(zhì)酸是血管外基質(zhì)網(wǎng)重要組成部分。傷后早期，透明質(zhì)酸濃度增加，5～10d下降，之后維持穩(wěn)定，此時(shí)硫酸氨基酸可維持TGF-β的穩(wěn)定和激活。TGF-β的生物學(xué)活性，同時(shí)可穩(wěn)定膠原酶抑制物，結(jié)果是膠原產(chǎn)生增加，降解受抑，導(dǎo)致過(guò)度瘢痕組織的形成［12］ 。②膠原是真皮結(jié)構(gòu)框架的主要構(gòu)成。傷后2～3d，Ⅲ型膠原首先出現(xiàn)，6～7d左右可見(jiàn)Ⅰ型膠原。而V型膠原在肉芽形成時(shí)增多，同時(shí)Ⅰ、Ⅲ型膠原總量增多。③基質(zhì)產(chǎn)生異常與各種生長(zhǎng)因子的關(guān)系密切。TGF-β激活細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，PDGF刺激細(xì)胞增殖和遷徙，bFGF誘導(dǎo)新生血管的生成，TNF和IL-1促進(jìn)炎性反應(yīng)、細(xì)胞遷徒以及增殖。對(duì)過(guò)度瘢痕組織形成而言，TGF-β最為重要，也研究得最多。首先血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TGF-β，激活鄰近的成纖維細(xì)胞表達(dá)高水平的TGF-β、Ⅰ型和Ⅳ型膠原。TGF-β中還可抑制膠原酶介導(dǎo)的基質(zhì)降解過(guò)程，并通過(guò)誘導(dǎo)PDGF的表達(dá)間接促進(jìn)基質(zhì)的產(chǎn)生。在傷口愈合晚期，PDGF與可促進(jìn)內(nèi)分組織的形成，促進(jìn)膠原產(chǎn)生［8］ 。④免疫反應(yīng)參與了瘢痕瘤的病理發(fā)生過(guò)程。瘢痕瘤中的IFN-α（tumor ne-crosis factor-α）、γ以及TNF-α［14］ 濃度明顯降低。其中IFN-α能減少膠原合成，而IFN-γ減少可導(dǎo)致膠原酶活性的降低。此外，IFN-α和INF-γ都可以抑制纖維原細(xì)胞的增殖。根據(jù)此發(fā)現(xiàn)，IFN-γ已成功地被用來(lái)治療肥厚性瘢痕［9］ 。 　　2.6 瘢痕攣縮 　　受傷后傷口可以通過(guò)收縮而減少其表面區(qū)域。纖維原細(xì)胞參與了傷口收縮。肉芽組織形成過(guò)程中纖維原細(xì)胞經(jīng)歷了一系列表型變化，由遷移型轉(zhuǎn)化成原纖維型，并產(chǎn)生大量的Ⅰ型和Ⅲ型膠原及其它基質(zhì)成分。大約在傷后的第9天，原纖維型最終演變成肌纖維細(xì)胞。這種細(xì)胞含有大量的α-平滑肌動(dòng)蛋白內(nèi)，存在于血管、皮膚深層、顆粒組織以及過(guò)度肥厚性瘢痕組織中，這種細(xì)胞并不消失，并始終存在于膠原結(jié)節(jié)中，提示可能是瘢痕攣縮病理發(fā)生過(guò)程中的重要原因之一。

疤痕修復(fù)

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