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中草藥治療病理性瘢痕機(jī)制的研究進(jìn)展
田永靜，張余光（指導(dǎo)） 2006-1-16 22:44:20 中華中西醫(yī)雜志 2005 年 11 月 第 6 卷 第 21 期
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療是臨床醫(yī)學(xué)中一個非常棘手的問題，治療效果并不令人滿意。瘢痕形成是一個極其復(fù)雜的生物學(xué)過程，包括多種修復(fù)細(xì)胞與細(xì)胞因子等諸多因素共同參與的細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)過程，如何防治瘢痕的形成，一直是創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的熱點。近年來，中醫(yī)藥防治瘢痕形成的研究較多，并取得了較大的進(jìn)展�，F(xiàn)將近年來有關(guān)中藥防治瘢痕的基礎(chǔ)研究綜述如下。
1 通過細(xì)胞因子來影響瘢痕形成
近來國內(nèi)外的研究證實細(xì)胞因子在瘢痕發(fā)展過程中起到重要的作用，如TGF-β1、NF-I、血小板衍化生長因子等。轉(zhuǎn)化生長因子－β1（transforming growth factor－beta，TGF-β1）可以促進(jìn)FB增殖及膠原的大量合成及沉淀，抑制TGF-β1水平可有效治療病理性瘢痕。王益民［1］在體外培養(yǎng)的FB中加入不同濃度丹參的培養(yǎng)液，用間接酶聯(lián)免疫吸附實驗法測得TGF-β1，用3H－脯氨酸摻入法測量膠原含量，結(jié)果顯示相同數(shù)量的FB分泌TGF-β1，減少膠原合成，作用時間越長降低越明顯，同時TGF-β1與膠原成正相關(guān)關(guān)系。并且能抑制NF-I在膠原基因啟動子上的結(jié)合，抑制膠原的合成。祁少海等［2］采用免疫組化技術(shù)檢測出動物瘢痕模型在積雪草甙作用下TGF-β1的表達(dá)水平明顯降低，膠原合成減少。張士云等［3］以中藥復(fù)方制劑復(fù)黃膏、白玉膏作用于大鼠皮膚創(chuàng)面，觀察其愈合及TGF-β1mRNA的表達(dá)和膠原含量，結(jié)果顯示復(fù)黃膏、白玉膏有良好的調(diào)控修復(fù)過程中TGF-β1mRNA表達(dá)的作用，繼而進(jìn)一步調(diào)控膠原的合成，從而發(fā)揮良好的促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成的作用。血小板衍化生長因子可刺激FB大量增殖，并誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的釋放，刺激糖胺多糖大量生成，是瘢痕形成的重要機(jī)制之一。吳嚴(yán)安等［4］用苦參堿作用于小鼠的FB，發(fā)現(xiàn)FB對血小板衍化生長因子的反應(yīng)降低，增殖減緩。近年來的研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的許多參與增生性瘢痕形成的生長因子的來源，新生血管周圍的細(xì)胞是增生性FB的重要來源。林洪生等［5］通過體外實驗驗證苦參堿、川芎嗪可使內(nèi)皮細(xì)胞通透性明顯降低，分泌減少，這可能是苦參堿，川芎嗪治療瘢痕的又一機(jī)制。
2 通過對成纖維細(xì)胞的影響來防治瘢痕
2.1 對FD形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的影響 雷公藤是衛(wèi)矛科植物，其提取物含有多種活性成分，如生物堿、三堿等，具有抗炎免疫抑制等作用。解偉光［6］等觀察其對體外培養(yǎng)FB, 發(fā)現(xiàn)它使細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物增多，細(xì)胞的形態(tài)有改變，謝舉臨等［7,8］將積雪草甙加入體外培養(yǎng)的FB中，光鏡及電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)有明顯的變化，表現(xiàn)為核分裂相對較少，核仁細(xì)小或缺失，胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯疏松，內(nèi)容物減少，核蛋白體有不同程度的脫顆�，F(xiàn)象，自噬溶酶體增多。劉麗忠等［9］發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可影響FB的形態(tài)，使其呈圓形或橢圓形，細(xì)胞貼壁減少，細(xì)胞內(nèi)顆粒增多。甲基蓮心堿濃度為100μg/ml時，細(xì)胞出現(xiàn)部分死亡。這表明中醫(yī)藥可影響FB的形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。
2.2 抑制FB的增殖和活力 王芊等［10］研究發(fā)現(xiàn)丹參能顯著抑制FB的生長。祁少海等［7,8］將積雪草甙加入體外培養(yǎng)的FB中，發(fā)現(xiàn)FB的DNA 合成明顯減少，并抑制FB的增殖，隨積雪草甙濃度的增加，抑制作用也隨之增加。任麗紅等［11］將五倍子、蜈蚣提取物能明顯抑制FB的增殖及膠原蛋白的合成，在一定時間內(nèi)呈時間－效應(yīng)關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲基蓮心堿、五倍子、己基可可堿等［9,12,15］能抑制FB的分裂增殖，并具有明顯的時間及濃度依賴性，即低濃度時FB生長良好，隨著時間的延長和濃度的增加，其抑制率呈上升趨勢，且較高濃度時可以殺死FB，由此可見，中醫(yī)藥可通過抑制FB的增殖和活力而達(dá)到抑制瘢痕增生的作用。
2.3 對FB周期的影響 蘭海等［13］通過體外實驗發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制FB的生長，使其停滯在細(xì)胞分裂周期的G2-M期，湯蘇陽等［14］研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的中藥苦參堿作用于增生性瘢痕中的FB 72h后，G0-G1期時FB的數(shù)量明顯增加，S期、G2-M期時FB明顯減少，細(xì)胞核內(nèi)增殖性抗原表達(dá)逐漸減弱。呂遠(yuǎn)東等［15］用己基可可堿作用于FB，用流式細(xì)胞儀在波長488nm激光條件下檢測發(fā)現(xiàn)G1期時FB比對照組明顯增高，S期時FB較對照組明顯降低，G2-M期時FB變化不大。這些研究結(jié)果表明中醫(yī)藥可抑制FB的有絲分裂，影響FB周期。
2.4 促進(jìn)FB凋亡 姜會慶等［16］發(fā)現(xiàn)丹參對培養(yǎng)的FB作用8h后，F(xiàn)B核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的活性幾乎被完全抑制，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，祁少海等［17］發(fā)現(xiàn)積雪草甙能促進(jìn)FB的凋亡，使免疫細(xì)胞數(shù)目減少，血管閉塞，數(shù)量減少，膠原纖維疏松，致使整塊瘢痕組織變軟，體積變小，呈退行性變。湯蘇陽等［14］對20例增生性瘢痕患者局部注射苦參堿，利用DNA 末端標(biāo)記技術(shù)檢測FB凋亡數(shù)量，發(fā)現(xiàn)有苦參堿作用的瘢痕組織內(nèi)FB凋亡陽性細(xì)胞明顯增加，隨著作用時間的延長，凋亡陽性細(xì)胞增加呈上升趨勢。
3 中藥對膠原代謝的影響
在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)早期，膠原合成大于分解，有利于組織修復(fù)。隨著修復(fù)的不斷進(jìn)展，膠原的合成與分解逐漸趨于動態(tài)平衡，若膠原合成仍大于分解，則導(dǎo)致瘢痕增生。故調(diào)控膠原的合成和分解過程，是瘢痕防治的關(guān)鍵所在。
李萬同等［17］發(fā)現(xiàn)中藥漢防己甲素在較低濃度時可抑制FB合成Ⅰ型膠原，并認(rèn)為其抑制作用是通過抑制成纖維細(xì)胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，使細(xì)胞分裂受抑，膠原合成下降，并通過抑制鈣調(diào)蛋白運動，增強(qiáng)膠原酶活性，從而促進(jìn)膠原分解。蘭海等［13］通過體外實驗發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制FB分泌細(xì)胞外基質(zhì)，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原量明顯減少。張玄等［18］以自制的丹參軟膏涂于增生性瘢痕表面3個月，證明丹參能抑制增生性瘢痕膠原沉淀。于游等［19］以川芎嗪局部注射治療瘢痕疙瘩3個月，結(jié)果顯示川芎嗪能抑制FB合成膠原。張士云等［3］通過對復(fù)黃膏生肌愈創(chuàng)的實驗研究發(fā)現(xiàn)，該藥能提高創(chuàng)面滲液中透明質(zhì)酸含量和Ⅲ型/Ⅰ型膠原比例，抑制膠原合成，減少瘢痕形成。呂遠(yuǎn)東等［19］發(fā)現(xiàn)己基可可堿對FB膠原合成有明顯抑制作用，隨著濃度的增加3H脯氨酸摻入量逐步下降。
良好的上皮化過程有利于減少瘢痕形成，其機(jī)理可能是肉芽組織上皮化可反饋的抑制膠原的過度合成而較少瘢痕形成。中藥可以促進(jìn)肉芽組織上皮化，如張士云等［3］用自制的復(fù)黃膏生肌愈創(chuàng)能明顯促進(jìn)上皮生長，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，抑制修復(fù)后期FB的增殖和膠原的過度合成，減少瘢痕形成。崔文華等［20］以積雪草藥甙膏治療淺Ⅱ度和深Ⅱ燒傷患者，發(fā)現(xiàn)治療組患者創(chuàng)面愈合快，瘢痕形成少，與對照組比較差異有顯著意義。
4 中藥與瘢痕組織內(nèi)血液和營養(yǎng)供應(yīng)
營養(yǎng)不良將影響創(chuàng)面愈合，創(chuàng)傷組織修復(fù)需要大量營養(yǎng)供應(yīng)。增生性瘢痕組織內(nèi)血供不均勻，愈向中央，微血管就愈少，而周邊交界處血管最豐富，增生性瘢痕與正常皮膚組織交界處的微血管密度明顯高于中央?yún)^(qū)血管密度，越向中央，瘢痕越成熟老化，膠原纖維越多，血管越少［21］。研究表明增生性瘢痕組織內(nèi)處于血供不足狀態(tài)，血供不足除導(dǎo)致局部缺氧外，其他因子的營養(yǎng)供應(yīng)也會下降［22］。而增生性瘢痕中大量增殖的FB又會釋放大量的自由基，自由基又可促進(jìn)FB的自身增殖［23］。如秦澤蓮等［24］研究發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕與其自身正常皮膚相比，鈣、鎂、鋅、銅、鐵5種微量元素含量均減少，這一結(jié)果從微量元素方面證實了增生性瘢痕組織局部營養(yǎng)不良。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的近1000種酶，竟有60%～70%以上的酶需要微量元素參加或激活才能發(fā)揮出其生物學(xué)活性，微量元素的缺乏或降低將導(dǎo)致這些酶無法合成或不能發(fā)揮正常生理功能，以至失活。中藥治療瘢痕多用活血化瘀，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛之品，以提高瘢痕組織內(nèi)的血液供應(yīng)。如史鴻濤等［23］以消積排通湯，劉建軍等［25］選涼血四物湯加味，夏士平等［26］強(qiáng)調(diào)以水蛭為方中主藥治療瘢痕，李衛(wèi)紅等［27］以活血化瘀中藥三七制劑與康寧克通－A局部注射治療瘢痕疙瘩，與對照組比較差異有顯著性。黃茂芳等在治療瘢痕驗方黑布藥膏的基礎(chǔ)上，從常用的200多種中草藥前12位微量元素鋅含量高的中藥中挑選出來的六種理血熄風(fēng)中藥：土元、水蛭、地龍、蜈蚣、全蝎，加固澀藥五倍子，制成微量元素高的瘢痕新藥瘢痕消，臨床治療200例，效果較好。其抗瘢痕的機(jī)理與藥膏中的高濃度的微量元素有關(guān)。
綜上所述，傳統(tǒng)中藥有療效確切，中草藥的多靶點作用機(jī)理，副作用少的特點，為我們尋找安全有效的綠色新藥帶來了光明的前景，但是其臨床及基礎(chǔ)研究還不夠深入。本文就目前研究現(xiàn)狀做一綜述，希望有志于研究異常瘢痕的學(xué)者們提供參考。
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