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這個是科學文獻,摘自《中國醫(yī)刊》,不是網(wǎng)上業(yè)余愛好的人寫的,請各位打算自己服用泰爾絲的朋友們仔細研讀這個文章,泰爾絲是重藥,請為自己負責!
口服異維A酸治療尋常痤瘡研究進展
(總109)《中國醫(yī)刊》2008年第43卷第2
李秀玉(中國人民解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科,北京100853) 中圖分類號: R758. 73 +3 文獻標識碼: C 文章編號: 1008 - 1070 (2008 ) 02 - 0029 - 04
(Ps:再次感謝ansboy發(fā)的這個文獻給我)
異維A酸用于痤瘡治療已達20多年,現(xiàn)就其治療痤瘡的作用機制、用量、療程及不良反應(yīng)問題探討如下。
1 藥代動力學
異維A酸口服吸收良好,口服后迅速由胃腸道吸收, 2~4 小時后達血濃度高峰,半衰期為10 ~20 小時, 4 - 氧- 13 - 順維A 酸是其主要代謝產(chǎn)物。主要在肝臟或腸壁代謝,以原形及代謝產(chǎn)物進入肝腸循環(huán)?诜笊锢寐始s為25% ,因其為脂溶性,進餐時或餐后立即服藥可促進吸收。吸收后的血漿結(jié)合率高(幾乎100%與白蛋白結(jié)合) ,未經(jīng)改變的原形藥從大便排出,代謝產(chǎn)物主要在尿和膽汁中以結(jié)合形式排出。連續(xù)服藥, 40mg/次,每日2次, 1個月后,未發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)蓄積和對酶代謝產(chǎn)生影響。
2 作用機制研究 目前已知尋常痤瘡發(fā)病機制主要有皮脂腺功能亢進、毛囊皮脂腺導管角化異常,毛囊皮脂腺單位中微生物的作用及炎癥反應(yīng)4個方面。異維A 酸膠丸是目前惟一可針對已知痤瘡發(fā)病的4個環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用的藥物,不僅可以控制炎癥的發(fā)展,而且可以減少中、重度痤瘡瘢痕的形成,并且可以使痤瘡得到長期的改善[ 1 ] 。口服異維A酸能減少皮脂腺分泌,其作用呈劑量依賴性,每日0. 5~1. 0 mg /kg抑制作用明顯,用藥1個月,皮脂減少74%, 3個月后減少90%,停藥后藥物作用可持續(xù)6個月[ 2 ] ,這可能是痤瘡得以長期改善的原因。進一步的研究發(fā)現(xiàn),異維A酸能增強毛囊皮脂腺導管細胞的有絲分裂活性,提高毛囊漏斗部角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)化率,降低痤瘡內(nèi)角質(zhì)形成細胞的粘聚力,從而加快皮脂的排出;能破壞厭氧環(huán)境,影響?zhàn)畀彈U菌的生存條件,從而間接發(fā)揮抗炎殺菌作用,異維A酸通過抑制皮脂腺活動及下調(diào)皮脂的產(chǎn)生,導致痤瘡棒狀桿菌的增殖機會減少。異維A酸使動物基底細胞成熟過程延長,從而使皮脂腺細胞數(shù)減少,皮脂合成減少,繼而皮脂分泌率降低。此結(jié)果在痤瘡患者身上亦得到組織學和放射自顯影研究證實。
異維A酸具有抑制腺細胞增殖與減少皮脂分泌的作用,服用異維A 酸后,皮脂中蠟酯、鯊烯、甘油三酯含量均減少,蠟酯減少尤其顯著。Tsukada等[ 3 ]通過高效液相色譜法證實異維A酸能夠快速異構(gòu)化為全反式維A酸,為異維A酸通過異構(gòu)化為全反式維A酸進而與維A酸受體結(jié)合發(fā)揮作用的假說提供了證據(jù)。與全反式維A酸相比,異維A酸不能誘導促進維A酸代謝的肝藥酶???細胞色素P450,與細胞視黃醇結(jié)合蛋白結(jié)合的能力較弱,因而在體內(nèi)的半衰期更長,胞內(nèi)有效聚集濃度更高,作用更強。此外,異維A 酸還有抗雄激素樣作用,在體外可通過抑制視黃醇脫氫酶而減少5α2二氫睪酮(DHT)的產(chǎn)生[ 4 ] ,具有間接減少皮脂分泌的作用,體內(nèi)是否有類似作用有待進一步研究。
現(xiàn)已證實,皮膚及其附屬器是性激素的靶器官,正常人毛囊皮脂腺單位均存在雄激素受體(AR)和雌激素受體( EA)的表達,雄激素與AR結(jié)合調(diào)控著皮脂腺 的增生和分泌,其作用過強導致皮脂溢出過多,是痤瘡發(fā)生的基礎(chǔ)[ 5 ] 。進一步的研究表明,痤瘡的發(fā)生與毛囊皮脂腺單位AR水平,或與AR和ER之間的比例失 調(diào),或與AR對正常血清水平雄激素的敏感性增加有關(guān)。AR分為兩種形式:活性形式的單體蛋白質(zhì)和非活性形式的四聚體,二者之間可以相互轉(zhuǎn)化。皮脂腺局部活性形式的AR與二清睪酮(DHT)結(jié)合后進入細胞核,調(diào)控基因的表達,影響毛發(fā)生長和皮脂腺增生。采用放射配體方法測定痤瘡組(A 組)與對照組(B組)外周血白細胞AR水平,結(jié)果(A組)AR水平顯著高于B組( P < 0. 05) [ 6 ] ,經(jīng)異維A酸治療16周后,AR含量明顯降低( P < 0. 05) ,而AR與雄激素的親和力沒有明顯改變。提示異維A酸可能是通過降低白細胞的AR水平,間接對抗雄激素的作用而發(fā)揮治療效果的。
近年的研究還表明,本藥有抗炎活性,能抑制中性粒細胞的趨化及溶酶體釋放等作用,可調(diào)控與痤瘡發(fā)病機制有關(guān)的炎癥免疫介質(zhì)以及選擇性地結(jié)合維A酸核受體而發(fā)揮治療作用。另外,異維A 酸可刺激膠原產(chǎn)生,從而減少、延緩皺紋的出現(xiàn)。該藥還可刺激新的血管生長,使老死的細胞脫落,長出新鮮肌膚,讓皮膚看起來紅潤健康,故在國外還被制成膠、乳、霜用以除皺,而這一作用也可進一步改善痤瘡患者的面貌。
3 臨床應(yīng)用 3. 1 適應(yīng)證。
①嚴重的、廣泛的和(或)結(jié)節(jié)性、囊腫性痤瘡。臨床研究證明,異維A酸治療重度痤瘡效果顯著,如王偉華用異維A酸治療結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡, 12 周時有效率達73. 47% (144 /196) 。陳藝明等觀察口服異維A酸膠丸的重度痤瘡患者42例, 8周后治愈率和有效率分別為69. 0%和92. 9%[ 7 ] 。②中度痤瘡常規(guī)治療效果欠佳者。異維A酸可用于治療長期口服或局部治療(如口服有效抗生素加外用藥治療用3個月)不敏感的中度痤瘡患者。③痤瘡雖屬輕度但繼發(fā)明顯心理問題、嚴重抑郁怕毀容者,常規(guī)治療無效后,應(yīng)考慮異維A酸治療。④有嚴重瘢痕傾向或痤瘡發(fā)病范圍較廣(包括顏面和軀干部)的患者,可防止痤瘡造成永久性毀容。⑤特殊類型的痤瘡如暴發(fā)性痤瘡、革蘭陰性毛囊炎、面部膿皮病、聚合性痤瘡等。
3. 2 用法用量(請打算自己服用泰爾絲的同學仔細讀這部分,很重要!)
一般建議開始劑量為0. 5mg/ ( kg?d) ,分2次口服。治療2~4周后可根據(jù)臨床效果及不良反應(yīng)酌情調(diào)整劑量。6~8周為1個療程。劑量為 0. 5~1. 0mg/ ( kg?d)時療效好而不良反應(yīng)少,且復(fù)發(fā)率低。此量應(yīng)用6 周時,皮膚損害一般可消失1 /3, 12~16周時皮損可減少80% ~90%。劑量為1. 0mg/ ( kg?d) ,連服3~4個月,可獲較長緩解期。另外,!!關(guān)于累計劑量,有研究表明,異維A酸累積劑量若小于120~150mg/kg者,復(fù)發(fā)率高達82% 。。,因此建議對療效不佳者應(yīng)適當延長療程,增加累積劑量,確保效果,并減低復(fù)發(fā)率。長期小劑量治療用藥量不以體重為依據(jù),而是控制在10~15mg/d,療程為1年。有研究表明,劑量在5~10mg/d時,足以維持有效皮脂抑制作用,而有效預(yù)防痤瘡的復(fù)發(fā)。病情不同、病變部位不同,用量亦有區(qū)別。如結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡者往往需要用到2. 0mg/ ( kg?d)才能達到理想的效果。伴有軀干受累的患者,一般均較頑固,可根據(jù)身體耐受情況適當增加劑量到1~2mg/ ( kg?d) 。未成年痤瘡患者,盡量不采用口服異維A酸治療。如確有必要,為了減輕不良反應(yīng),青少年建議選用小劑量較長期應(yīng)用,如異維酸用0. 3~0. 5 / ( kg?d) ,連續(xù)應(yīng)用6~12個月[ 8 ] 。
對輕度到中度痤瘡患者還可采用間歇沖擊療法治療,該方法可減少用藥量,有利于減輕不良反應(yīng),如宋曉靜[ 9 ]觀察中、重度痤瘡患者連續(xù)給藥組(A組)與間斷給藥組(B組)各90例。A組用20~30mg/d,連用4周后改為10~20mg/d,連用4周。B組連服4天,停3天,劑量同A組,療程均為8周。A組與B 組有效率分別為95. 5%與86. 60% ,兩組痊愈率、顯效率及有效率比較差異無顯著性,而治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)B組遠比A組少,提示臨床上對連續(xù)療法無法耐受的患者可嘗試間斷給藥療法。
對成人痤瘡采用間歇性異維A酸治療(每4周給藥1周)共6個月可預(yù)防復(fù)發(fā)。也可采用下述方案:0. 5mg/ ( kg?d)治療1 周,每月用藥1 周,連用6 個月。經(jīng)臨床評價,其治愈率可達88% ,但在停藥1 年后39%病情較重的患者有復(fù)發(fā)。
鑒于異維A酸的不良反應(yīng),不斷有人嘗試其新的用法: 以異維A 酸人均劑量為20mg/d [約0. 3 ~0. 4mg/ ( kg?d) ]治療中度痤瘡患者638例,療程6個月,療程結(jié)束時,有效率達93. 7%, 4. 2%的患者血脂水平升高, 4. 8%的患者肝功檢查異常,僅1例患者因?qū)嶒炇覚z查異常而中斷治療。4年隨訪期間復(fù)發(fā)率僅為4. 9% ,故認為,小劑量異維A酸( 20mg/d) 6個月療程治療中度痤瘡療效好,嚴重不良反應(yīng)少。
為確保療效及停藥后得到長期緩解和減少復(fù)發(fā),合理的劑量和足夠的療程是關(guān)鍵。異維A 酸治療痤瘡的口服劑量為0. 5~1. 0mg/ ( kg?d) ,大多數(shù)治療中心起始量為0. 5mg/ ( kg?d) ,然后逐漸或迅速增加至1. 0mg( kg?d) 。所有專家均認為累積劑量是影響遠期療效的主要因素。當累積劑量達120~150mg/kg,即療程達16~30周時,可達到最佳療效。每日劑量與復(fù)發(fā)率具有相關(guān)性,每日劑量較高的患者, 70% ~80%可得到長期緩解,而每日劑量低于0.5mg/kg者,復(fù)發(fā)率明顯升高。與之相比較,國內(nèi)醫(yī)生用量較保守,無論是日用量還是總用量顯然偏少。大多數(shù)接受異維酸口服治療的患者不需局部使用治療痤瘡制劑。經(jīng)本劑治療后復(fù)發(fā)病例可重復(fù)1個療程。復(fù)發(fā)患者的治療劑量與初發(fā)患者相同。在取得良好療效而在停藥后,建議繼續(xù)外用維A酸類維持治療,以防復(fù)發(fā)。
3. 3 起效規(guī)律及臨床效果
異維A酸治療痤瘡不但療效顯著,且與其他藥物比較,起效較快。據(jù)張佳梅等觀察[ 10 ] ,服用異維A酸20~30mg/d,中度痤瘡患者大多數(shù)在服藥后5~10天開始起效,而重度痤瘡患者多數(shù)起效時間相對較長,約需10~17天。嚴麗華等[ 11 ]以口服異維A 酸膠丸20 ~30 mg/d 治療各型痤瘡1093 例, 治愈率和總有效率分別為44. 46% 和96. 51% ,大部分病例于服藥后1~2 周見效,小部分在6 ~ 8 周見效。黃躍深等[ 12 ] 治療痤瘡患者34 例,20mg,每日2次, 4周后改為10mg,每日3次, 8周,共治療12 周。療程結(jié)束時治愈率和有效率分別為87. 5%、96. 9%,并觀察到治療多于第2 周開始見效,見效的指征為油脂分泌減少,炎癥開始消退,至第6 周明顯見效,隨著療程的增加,治愈率和有效率不斷升高, 8~12周獲得滿意的療效。馮素英等[ 13 ]發(fā)現(xiàn),炎癥性皮損的消退較快,膿皰較丘疹、結(jié)節(jié)消退快,面部較軀干部的皮損消退快。在重度痤瘡患者中,用0. 5 ~1mg/(kg?d) ,一般在8周內(nèi)顯效,比較0. 5mg/ ( kg?d)和1mg/ ( kg?d)的療效時發(fā)現(xiàn),兩種劑量在開始治療時療效相似,但量小者病情易復(fù)發(fā)。然而1mg/ ( kg?d)有較明顯的不良反應(yīng), 因此對較輕的患者, 0. 5mg/( kg?d)的用量為佳,是否持續(xù)治療,需在完成治療后間隔8周再決定,因為部分患者即使在停藥2個月后,病情仍在好轉(zhuǎn)。通過該方法治療,還有助于防止細菌耐藥性的產(chǎn)生。因此,有適應(yīng)證的痤瘡患者口服異維A酸治療宜早不宜晚。英國364例各型痤瘡患者口服異維A酸的費用大約只有口服抗生素及外用藥等治療3年所需費用總和的60%。 在異維酸治療過程中,約6%的病人在最初1~2個月內(nèi)痤瘡會加重,需事先向病人說明,以免因此中斷治療,必要時加用潑尼松2~3周。此時繼續(xù)用藥癥狀可獲改善?诜惥SA酸療程需要3~4個月方能見到明顯的效果,應(yīng)囑患者避免短時間內(nèi)效果欠佳而停藥。這兩點也是取得療效的重要方面。
3. 4 不良反應(yīng)及對策
異維A酸的不良反應(yīng)一般較輕,且可逆,多不影響治療。其發(fā)生率和嚴重性常與劑量有關(guān),劑量越大,癥狀越明顯。陳斌[ 14 ]對口服異維A酸膠丸20~30mg/d連用8周的痤瘡患者進行耐受性觀察,并對繼續(xù)服用超過1年者作安全性評估。結(jié)果: 150例患者中,僅6例輕度不耐受,發(fā)生于2天至4周,大多在1~2周內(nèi)發(fā)生,對癥處理后幾乎均可完成治療。不良反應(yīng)有頭痛、唇炎、皮膚干癢和女性瘙癢;用藥超過1年的64例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)5例,主要是皮膚干癢、肌痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)癥狀和月經(jīng)失調(diào)。血、尿常規(guī)及血生化檢查(包括肝功能、血脂)無明顯異常。
不良反應(yīng)有以下幾個方面:(擔心副作用的同學請仔細讀這里。
①皮膚黏膜:幾乎所有的患者均可發(fā)生皮膚黏膜的不良反應(yīng),多發(fā)生在2周內(nèi),為較早出現(xiàn)的不良反應(yīng),如唇干、眼干、鼻黏膜干燥等,被認為是RA有效吸收的可靠指標。皮脂分泌減少、皮膚角質(zhì)層厚度變薄、皮膚屏障功能受損是皮膚黏膜不良反應(yīng)的關(guān)鍵。故治療前需適當?shù)叵蚧颊哒f明,以增加治療的依從性。必要時可減小劑量,亦可適當使用潤膚劑來緩解這些癥狀。當停藥后上述癥狀可完全恢復(fù)。
②對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響:可導致假腦瘤的發(fā)生。異維A酸相關(guān)的假腦瘤患者中,有半數(shù)同時服用四環(huán)素或米諾霉素或多西環(huán)素,故為防止假腦瘤的發(fā)生,避免以上3種藥物和異維A酸同時服用。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),最常見的為頭痛,發(fā)生率4%。
③實驗室異常:主要是血脂升高和肝酶異常?诜惥SA酸偶見總膽固醇及甘油三醋濃度稍有升高,但劑量在lmg/ ( kg?d)或更少時則很少升高,高脂血癥、肥胖癥、糖尿病、高血壓、酗酒、吸煙、口服避孕藥和皮質(zhì)類固醇等者盡可能避免使用異維A酸。接受異維A酸治療時,除了女性患者進行妊娠試驗外,年輕的健康患者無需進行常規(guī)實驗室檢查。若肝酶水平只是輕度升高,可繼續(xù)用藥。當肝酶大于正常上限水平3倍以上時,應(yīng)立即停藥,其主要的危險因素有糖尿病、肥胖、酗酒、合并病毒性肝炎等。
④對肌肉的影響:肌痛的發(fā)生率與頭痛相當,約為4% ,此外還可有關(guān)節(jié)痛,一般在口服對乙酰氨基酚或非類固醇抗炎藥后可緩解。肌痛的發(fā)生頻率和嚴重程度常與患者所承受的體力的負荷成正比,高危人群為運動員、從事重體力勞動者,常伴有肌酸磷酸激酶明顯升高,但不伴隨橫紋肌溶解。故患者有嚴重肌痛時,應(yīng)行肌酸磷酸激酶檢查。有肌肉癥狀的患者服異維A酸期間應(yīng)避免劇烈運動。
⑤骨骼系統(tǒng):骨肥大、肌腱和韌帶的鈣化是口服維A酸類藥物后最常見的骨異常,多見于成年人,其發(fā)生率與藥物劑量及用藥時間有關(guān),且隨年齡的增大而升高。青少年長期應(yīng)用時每6~12個月應(yīng)做腰椎與長骨X線檢查。以常規(guī)劑量1~2 mg/ ( kg?d)和療程(4~5個月)的異維A酸治療痤瘡時,約10%的患者可檢出骨肥大改變,即使是低劑量(10 mg/d )使用3年以上也會出現(xiàn)此種改變,高劑量則能在更短時間出現(xiàn)。目前,有效監(jiān)測骨毒性的方法是定期進行X線攝片檢查。
⑥致畸性:育齡婦女治療前必須做妊娠試驗,除外懷孕,服藥前1個月、整個治療過程及停藥后3個月內(nèi)采取有效的避孕措施。停藥后需避孕的時間在不同類型RA也不相同,異維A酸的避孕期限為停藥3個月[ 15 ] 。動物實驗中異維A酸的致畸主要發(fā)生在脊椎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟,胚胎毒性表現(xiàn)為流產(chǎn)和死產(chǎn),與沙利度胺相似,其致畸發(fā)生率大于沙利度胺,約占25. 6%。在胎兒器官形成的早期給藥,可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的發(fā)育異常;孕晚期給藥可導致胎兒肢體 短缺、泌尿系統(tǒng)缺陷。在男性患者中, RA似乎不影響精子生成、形態(tài)及活動性和下丘腦- 垂體- 性腺軸。
⑦有報道服用異維A酸的患者中, 20% ~50%可發(fā)生瞼結(jié)膜炎等,有規(guī)律地使用人工淚液可降低瞼結(jié)膜炎的發(fā)生率。異維A酸引起的脫發(fā)相對較少,脫發(fā)呈劑量依賴性,為可逆性,當患者停藥或減藥時,脫發(fā)可完 全恢復(fù)。
3. 5 注意事項。(已經(jīng)服用的同學請仔細讀這里。
①不得與維生素A合用,因易引起維生素A過多綜合征。
②避免與四環(huán)素合用,以免出現(xiàn)“假腦瘤”(表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、頭痛、頭暈、視覺障礙,停藥可恢復(fù)) 。
③肝病患者慎用,我國是乙肝高發(fā)國家,用藥前應(yīng)詳細詢問病史,以免引發(fā)肝毒性。
④異維酸刺激肉芽組織,完成異維A酸治療后的至少6個月內(nèi),應(yīng)避免顏面的手術(shù)操作,以免造成瘢痕增生。
⑤服藥期間及藥后3個月內(nèi),不得為他人供血,以防其提供的血液用于孕婦而導致胎兒畸形。
⑥用藥期間應(yīng)避免太陽光或UV射線過度照射,因易導致光敏,光照充足時可采用遮光措施。
⑦必要時合用維生素E,在血漿和紅細胞中,維生素E是主要的脂溶性抗氧化物質(zhì),它可以使細胞膜脂質(zhì)不被氧化,且有清除自由基的功能。在治療角化性皮膚病時與維A 酸類藥物合用,可增加維A 酸類藥物的吸收,減少維A 酸類藥物的不良反應(yīng),還可減輕其對血脂、肝功能的影響,減少肌痛、關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率。有研究表明,維生素E 800 IU /d,能有效改善維酸酸類藥物引起的皮膚黏膜的不良反應(yīng)。
⑧國外異維A酸生產(chǎn)商于2001年發(fā)行了一份修訂的知情同意書/患者同意書,使患者在知情的情況下,配合不良反應(yīng)的監(jiān)控,不僅有利于防止醫(yī)療糾紛的發(fā)生,也有利于對不良反應(yīng)的監(jiān)控,更有利于確定該類藥物在皮膚病治療中的未來地位。
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