瞄準(zhǔn)傷疤的基因沉默

只看該作者 · 發(fā)表于 2012-8-9 13:19:44

一項(xiàng)“基因沉默療法減輕疤痕”的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這也使得被稱為RNA干擾的基因沉默工程的臨床試驗(yàn)已接近20個(gè)了，雖然它們還沒(méi)被最后證實(shí)有效。

位于馬薩諸塞州的RXi制藥公司（RXi Pharmaceuticals）開(kāi)發(fā)出了一種經(jīng)化學(xué)改造過(guò)的小干擾RNA，它可以啟動(dòng)RNA干擾（RNAi）的生化過(guò)程。

RNA干擾現(xiàn)象在1998年被發(fā)現(xiàn)，并迅速成為實(shí)驗(yàn)室里用作關(guān)閉基因的研究工具。不久之后，生物技術(shù)公司和制藥公司也注意到了這種短片段的RNA，DNA的表兄——siRNA。它可以阻止與它相對(duì)應(yīng)的DNA的活性，是潛在的治療工具。但是，迄今為止還沒(méi)有誰(shuí)將這項(xiàng)技術(shù)成功的商業(yè)化。只要干擾RNA能夠進(jìn)入到人體細(xì)胞內(nèi)，它就有可能減少幾乎任何基因的作用效果。

麻省理工學(xué)院的分子生物學(xué)家費(fèi)力·夏普（Phil Sharp）認(rèn)為，“RNA在正常情況下是不能通過(guò)細(xì)胞膜的，這使得投遞過(guò)程成為其中主要的挑戰(zhàn)�！� 夏普同時(shí)也是RNA干擾公司Alynylam的創(chuàng)始人之一，曾與科技創(chuàng)業(yè)雜志討論過(guò)RNAi的治療潛力。夏普提到，研究者還必須權(quán)衡干擾RNA在靶細(xì)胞中的治療效果和它對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生的副作用。

在皮膚治療方面的運(yùn)用降低了投遞的部分困難，因?yàn)槟繕?biāo)區(qū)很好進(jìn)入。RXi直接將疤痕治療藥物注射進(jìn)皮膚的最外層，大量的治療藥物被投遞到目標(biāo)區(qū)域，從而降低對(duì)身體其他部位的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

RXi在分子水平上對(duì)干擾RNA進(jìn)行改造，以便他們能被細(xì)胞膜吸收。策略是將細(xì)胞膜的正常組分——膽固醇分子加入到RNA中，使得分子能更容易被吸收。一旦進(jìn)入膜內(nèi)，膽固醇會(huì)從RNA上斷裂下來(lái)，然后RNA會(huì)進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)。RXi的siRNAs也比一般的siRNAs要短，同時(shí)因?yàn)榻?jīng)過(guò)了化學(xué)改造，它還可以躲過(guò)細(xì)胞內(nèi)的酶降解。

疤痕治療化合物的設(shè)計(jì)思路是用來(lái)減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)。CTGF是一種蛋白，能調(diào)控傷口愈合以及疤痕形成所涉及的多個(gè)生物途徑，驅(qū)動(dòng)基質(zhì)蛋白——膠原和其他細(xì)胞骨架分子的合成。

在一些人體內(nèi)，CTGF會(huì)導(dǎo)致這些組分的過(guò)量生產(chǎn)，結(jié)果就是形成凸起或是大的疤痕，俗稱疤痕疙瘩。RXi的CEO吉特·考文博夫（Geert Cauwenbergh）認(rèn)為他們的干擾RNA能在減少疤痕的同時(shí)仍然能讓CTGF發(fā)揮正常的傷口愈合特性。考文博夫解釋說(shuō)，“干擾RNA并不會(huì)百分之百的將CTGF基因關(guān)閉，它還是會(huì)發(fā)揮作用，只不過(guò)不會(huì)過(guò)量而已�！�

RXi的結(jié)果顯示，他們的化合物在體外培養(yǎng)的人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可以減少CTGF的量�？嘉牟┓蛘f(shuō)化合物對(duì)大鼠身上的疤痕也是有效的，未來(lái)幾周后猴子實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也將出爐。理論上，這種治療對(duì)任何希望能避免因?yàn)槭中g(shù)切口而出現(xiàn)大疤痕的病人都是有益，但是RXi還沒(méi)有對(duì)此做過(guò)測(cè)試。

輝瑞公司也開(kāi)始關(guān)注CTGF了。他們最近收購(gòu)了一家公司，開(kāi)發(fā)了另一種能降低CTGF作用的基因沉默技術(shù)。不過(guò)，現(xiàn)在還沒(méi)有藥物被證實(shí)可以阻止疤痕的形成。那些有明顯疤痕的人可以選擇手術(shù)的方法來(lái)除疤，但是要冒著可能會(huì)形成更大疤痕的風(fēng)險(xiǎn)�？嘉牟┓虮硎�，“如果這個(gè)藥物有效的話，想要進(jìn)行疤痕重塑手術(shù)的人數(shù)將大幅上升�！�