瞄準(zhǔn)傷疤的基因沉默

只看該作者 · 發(fā)表于 2012-8-9 13:19:44

一項“基因沉默療法減輕疤痕”的臨床試驗正在進行中，這也使得被稱為RNA干擾的基因沉默工程的臨床試驗已接近20個了，雖然它們還沒被最后證實有效。

位于馬薩諸塞州的RXi制藥公司（RXi Pharmaceuticals）開發(fā)出了一種經(jīng)化學(xué)改造過的小干擾RNA，它可以啟動RNA干擾（RNAi）的生化過程。

RNA干擾現(xiàn)象在1998年被發(fā)現(xiàn)，并迅速成為實驗室里用作關(guān)閉基因的研究工具。不久之后，生物技術(shù)公司和制藥公司也注意到了這種短片段的RNA，DNA的表兄——siRNA。它可以阻止與它相對應(yīng)的DNA的活性，是潛在的治療工具。但是，迄今為止還沒有誰將這項技術(shù)成功的商業(yè)化。只要干擾RNA能夠進入到人體細胞內(nèi)，它就有可能減少幾乎任何基因的作用效果。

麻省理工學(xué)院的分子生物學(xué)家費力·夏普（Phil Sharp）認(rèn)為，“RNA在正常情況下是不能通過細胞膜的，這使得投遞過程成為其中主要的挑戰(zhàn)�！� 夏普同時也是RNA干擾公司Alynylam的創(chuàng)始人之一，曾與科技創(chuàng)業(yè)雜志討論過RNAi的治療潛力。夏普提到，研究者還必須權(quán)衡干擾RNA在靶細胞中的治療效果和它對其他細胞產(chǎn)生的副作用。

在皮膚治療方面的運用降低了投遞的部分困難，因為目標(biāo)區(qū)很好進入。RXi直接將疤痕治療藥物注射進皮膚的最外層，大量的治療藥物被投遞到目標(biāo)區(qū)域，從而降低對身體其他部位的副作用風(fēng)險。

RXi在分子水平上對干擾RNA進行改造，以便他們能被細胞膜吸收。策略是將細胞膜的正常組分——膽固醇分子加入到RNA中，使得分子能更容易被吸收。一旦進入膜內(nèi)，膽固醇會從RNA上斷裂下來，然后RNA會進入到細胞內(nèi)。RXi的siRNAs也比一般的siRNAs要短，同時因為經(jīng)過了化學(xué)改造，它還可以躲過細胞內(nèi)的酶降解。

疤痕治療化合物的設(shè)計思路是用來減少結(jié)締組織生長因子（CTGF）的表達。CTGF是一種蛋白，能調(diào)控傷口愈合以及疤痕形成所涉及的多個生物途徑，驅(qū)動基質(zhì)蛋白——膠原和其他細胞骨架分子的合成。

在一些人體內(nèi)，CTGF會導(dǎo)致這些組分的過量生產(chǎn)，結(jié)果就是形成凸起或是大的疤痕，俗稱疤痕疙瘩。RXi的CEO吉特·考文博夫（Geert Cauwenbergh）認(rèn)為他們的干擾RNA能在減少疤痕的同時仍然能讓CTGF發(fā)揮正常的傷口愈合特性。考文博夫解釋說，“干擾RNA并不會百分之百的將CTGF基因關(guān)閉，它還是會發(fā)揮作用，只不過不會過量而已�！�

RXi的結(jié)果顯示，他們的化合物在體外培養(yǎng)的人體細胞實驗中可以減少CTGF的量�？嘉牟┓蛘f化合物對大鼠身上的疤痕也是有效的，未來幾周后猴子實驗的結(jié)果也將出爐。理論上，這種治療對任何希望能避免因為手術(shù)切口而出現(xiàn)大疤痕的病人都是有益，但是RXi還沒有對此做過測試。

輝瑞公司也開始關(guān)注CTGF了。他們最近收購了一家公司，開發(fā)了另一種能降低CTGF作用的基因沉默技術(shù)。不過，現(xiàn)在還沒有藥物被證實可以阻止疤痕的形成。那些有明顯疤痕的人可以選擇手術(shù)的方法來除疤，但是要冒著可能會形成更大疤痕的風(fēng)險。考文博夫表示，“如果這個藥物有效的話，想要進行疤痕重塑手術(shù)的人數(shù)將大幅上升�！�